RHEUMATOID ARTHRITIS

 

  1. PENGERTIAN        

           Reumatoid Artritis merupakan pembengkakan pada jaringan ikat yang menyerang sendi tangan dan kaki serta dapat terjadi pada semua golongan usia. Penyebabnya diduga adalah gangguan autoimunitas serta faktor infeksi, genetis, dan endokrin. Penderita yang mudah terkena RA secara genetis mengembangkan antibodi immunoglobulin G yang abnormal atau yang telah berubah saat terpapar suatu antigen. Gejala awal biasanya tidak khusus seperti rasa tidak enak badan, rasa dingin pada kaki dan tangan, demam ringan yang menerus, tidak nafsu makan, berat badan turun, kekakuan serta nyeri pada persendian. Gejala khasnya peradangan pada jaringan di sekitar sendi yang disebut sinovium sehingga timbul nyeri berkepanjangan, bengkak, sendi berwarna merah, dan terasa panas jika disentuh. Sendi dapat menjadi mati dan tidak dapat melakukan gerakan sehingga fungsi sendi menghilang (Wijayakusuma, 2006).

         Etiologi penyakit ini belum sepenuhnya diketahui. Dimana nyeri sendi pada RA secara bermakna dapat menurunkan kualitas hidup, serta dapat mengganggu aktivitas perkerjaan dan sosial. Pada pasien RA juga didapatkan peningkatan angka mortalitas yang bermakna. Prevalensi RA bervariasi antar nengara dimerika serikat diperkirakan sekitar 0,5%, diinggris sekitar 0,67% dan dijepang sekitar 0,6%. Survei prevalensi di indonesia mendapatkan angka sekitar 30%.

2. PATOGENESIS 

        Predisposisi genetik dan faktor lingkungan berkontribusi dalam perkembangan, progresi, dan perjalanan kronis penyakit. Perubahan patologik dimediasi oleh antibodi terhadap antigen diri dan inflamasi yang disebabkan oleh sitokin, yang terutama disekresi oleh sel T CD4+. Sel T helper CD4+ (TH) dapat menginisiasi respons autoimun pada RA dengan bereaksi dengan suatu artritogen, yang dapat berupa mikrob atau antogen diri yang dimodifikasi secara kimiawi. Sel T memproduksi sitokin yang merangsang sel inflamatorik lain dan memberikan efek kerusakan jaringan. IFN-γ dari sel TH1 mengaktivasi makrofag dan sel sinovium (Kumar et al., 2018).

• IL-17 dari sel TH17 merekrut neutrofil dan monosit.
• RANKL yang diekspresikan pada sel T yang teraktivasi merangsang osteoklas dan resorpsi tulang.
• TNF dan IL-1 dari makrofag menstimulasi sel sinovium yang ada untuk mensekresi protease yang merusak tulang rawan hialin.
• Dari semua ini, TNF yang paling berperan dalam patogenesis dan antagonis TNF telah terbukti merupakan terapi efektif untuk penyakit ini.

        Bukti menunjukkan adanya aktivitas imun berlebihan yang menetap, autoimun dan kompleks imun pada sisi lesi artikuar serta ekstraartikular. Antibodi IgG, IgM dan IgA sirkulasi (faktor reumatoid) dihasilkan sebagai respons atas antigen yang tidak dikenal dan sistem imun dicetuskan dengan menyebabkan peradangan dan destruksi jaringan, sendi membran sinovial membengkak serta kongesti dengan limfosit, netrofil, sel plasma, dan makrofag. Ada gambaran histologi dari jaringan granulasi yng dikenal dengan nama pannus. Pannus  kemudian menghancurkan kartilago artikular dan tulang subkondral yang menghasilkan erosi tulang. Fibrosis dan ankilosis tulang dihasilkan dan terjadi efusi sendi dan atrofi otot yang berdekatan. 

3. PENGOBATAN

      Pengobatan Biasanya direkomendasikan setelah diagnosis oleh dokter dimana perkembangan dan keparahan penyakit sudah dipastikan. Obat ini tidak hanya mengatasi gejala dan tanda penyakit RA tapi juga manifestasi ekstraartikular seperti vaskulitis. Terdiri atas :

A. DMARD

         DMARD (Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs) Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs (DMARD) adalah kelompok obat yang memiliki potensi mengurangi kerusakan sendi, mempertahankan integritas dan fungsi sendi. Yang termasuk dalam obat-obat DMARD adalah methotrexate, leflunomide, sulfasalazine, hydroxychloroquine, cyclosporine, azathioprine. Obat-obat DMARD memiliki mula kerja panjang dan baru akan memberikan. efek setelah 1-6 bulan pengobatan, serta biasanya memiliki potensi efek samping relatif berat, oleh karena itu membutuhkan evaluasi dan pemantauan.

 MMETHOTREXATE (MTX) 

    : inhibitor dihidrofolat reduktase, menghambat kemotaksis, efek antiinflamasi melalui induksi pelepasan adenosine. Dosis 7,5-25 mg/minggu (per oral atau intramuskular).

Farmakologi Methotrexate (MTX)

       Methotrexate atau metotreksat secara farmakologi merupakan obat penghambat enzim dihidrofolat reductase, yang berfungsi mengubah asam dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat. Pada akhirnya obat ini dapat mengganggu pertumbuhan sel ganas tanpa menyebabkan kerusakan permanen pada jaringan normal. 

Farmakodinamik Methotrexate (MTX)

   Menghambat enzim dihidrofolat reductase, dimana enzim ini berfungsi untuk merubah asam dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat yang digunakan sebagai pembawa gugus satu karbon sintesis nukleotida purin dan timidilat pada proses sintesis, perbaikan, dan replikasi sel DNA. Oleh karena itu, methotrexate memiliki efek antimetabolit yang sensitif pada sel-sel yang aktif berproliferasi, misalnya pada sel keganasan, sel sumsum tulang, sel janin, sel mukosa bukal dan usus, serta sel kandung kemih. Saat proliferasi sel keganasan dalam jaringan lebih besar daripada di jaringan normal, methotrexate dapat mengganggu pertumbuhan sel ganas tersebut tanpa menyebabkan kerusakan permanen pada jaringan normal.

SIKLOSPORIN 

Farmakologi  Siklosporin 

       siklosporin adalah sebagai imunosupresan. Mekanisme kerja utamanya adalah dengan menghambat sel T dan produksi sitokin sel T. Mekanisme sekundernya adalah melalui penghambatan perkembangan dan aktivasi sel B dan antigen presenting cells, mengurangi produksi antibodi, degranulasi, pelepasan histamin, sintesis leukotrien, dan ekspresi molekul adhesif.

Farmakodinamik

   Efek farmakologi siklosporin diperoleh melalui pengikatan reseptor intraseluler siklofilin-1, membentuk kompleks siklofilin-siklosporin. Kompleks ini akan menghambat kalsineurin yang mencegah terjadinya defosforilasi dan aktivasi dari nuclear factor of activated T cells (NFAT). NFAT merupakan faktor transkripsi yang meregulasi produksi dari sitokin proinflamasi seperti interleukin (IL) 1, IL 4, interferon gamma, dan tumor necrosis factor alpha. Selain itu, penghambatan pada NFAT juga menyebabkan defisiensi faktor lain yang berkaitan dengan diferensiasi sel T helper, toleransi sel T, dan perkembangan timosit.

B. KORTIKOSTEROID 

     Bermanfaat memperbaiki peradangan dan gejala RA, sayangnya penggunaan corticosteroid jangka panjang berkaitan dengan berbagai efek samping yang merugikan. Oleh karena itu, sebaiknya penggunaannya dibatasi dalam jangka pendek. slah satu obatnya adalah :

Dexamethasone 

Farmakologi  dexamethasone merupakan kortikosteroid adrenal sintetis. Dexamethasone memiliki efek glukokortikoid yang poten, namun efek mineralokortikoid minimal.

Farmakokinetik  Dexamethasone dapat melewati membran sel dan berikatan dengan reseptor glukokortikoid di sitoplasma. Kompleks antara dexamethasone dan reseptor glukokortikoid ini dapat berikatan dengan DNA sehingga terjadi modifikasi transkripsi dan sintesis protein. Akibatnya, infiltrasi leukosit terhambat, mediator inflamasi terganggu, dan edema jaringan berkurang.

     C. NSAID

            NSAID dapat bermanfaat memperbaiki gejala nyeri, akan tetapi tidak bermanfaat untuk memperbaiki perjalanan penyakit. Selain itu, penggunaan NSAID juga berkaitan dengan efek samping, oleh karena itu sedapat mungkin dibatasi hanya untuk meredakan gejala dalam jangka pendek. Contoh obat Paracetamo, ibuprofen dan  Celecoxib.

      Ibuprofen 

      Farmakologi ibuprofen adalah mekanisme kerja sebagai antiinflamasi, analgesik, dan antipiretik melalui inhibisi produksi hormon prostaglandin.

Se  Farmakokinetik cara umum kerja ibuprofen sebagai antiinflamasi, analgesik dan antipiretik adalah dengan cara inhibisi pada jalur produksi prostanoids, seperti prostaglandin E2 (PGE2) dan prostaglandin I2 (PGI2), yang bertanggungjawab dalam mencetuskan rasa nyeri, inflamasi dan demam. Ibuprofen menghambat aktivitas enzim siklooksigenase I dan II, sehingga terjadi reduksi pembentukan prekursor prostaglandin dan tromboksan. Selanjutnya, akan terjadi penurunan dari sintesis prostaglandin, oleh enzim sintase prostaglandin.

     D. AGEN BIOLOGI 

             Agen biologi secara umum terbagi menjadi 2 golongan obat, yaitu TNF-α inhibitor (Tumor Necrosis Factor Alpha Inhibitor) dan agen biologi non-TNF. TNF-α Inhibitor (Tumor Necrosis Factor Alpha Inhibitor) Agen-agen biologi golongan TNF-α inhibitor adalah antibodi monoklonal yang memiliki mekanisme kerja serupa, yaitu menghambat kerja mediator inflamasi TNF-α. Beberapa agen biologi yang termasuk TNF-α inhibitor antara lain: adalimumab, golimumab, infliximab, certolizumab, dan etanercept. Penggunaan agen biologi golongan TNF-α inhibitor dapat bermanfaat bagi pasien RA yang kurang berespons pada pengobatan DMARD. Obat-obat golongan TNF-α inhibitor dapat digunakan secara tunggal, atau dalam kombinasi dengan DMARD, misalnya TNF-α inhibitor + methotrexate. Sebuah penelitian menyimpulkan bahwa kombinasi TNF-α inhibitor + methotrexate dapat bermanfaat bagi pasien RA yang kurang respons terhadap pengobatan DMARD tunggal.               

C   E.  AGEN BIOLOGI NON-TNF     

            Berbeda dengan agen biologi TNF-α inhibitor, agen biologi non-TNF berasal dari kelompok mekanisme kerja yang berbeda-beda Agen biologi non-TNF dapat digunakan secara tunggal, atau dalam kombinasi dengan methotrexate. Efikasi dan keamanan beberapa agen biologi pernah dievaluasi pada sebuah metaanalisis tahun 2019, termasuk beberapa agen biologi non-TNF (abatacept dan tocilizumab).

     DAFTAR PUSTAKA

       Kumar, V., A.K. Abbas dan J.C. Aster. 2018. Buku Ajar Patologi Robbin Edisi ke-10. Elsevier Inc :                          Singapore.

      Leveno, K. J. 2009. Obstetri Williams : Panduan Ringkas. EGC, Jakarta.

Wijayakusuma, H. 2006. Atasi Rematik dan Asam Urat Ala Hembing. Puspa Swara : Jakarta.

PERTANYAAN 

1. Patogenesi RA terdapat Sel T memproduksi sitokin yang merangsang sel inflamatorik lain dan 

  memberikan efek kerusakan jaringan. jelaskan efek kerusakan jaringan seperti apa yang dimaksud?

2. secara farmakologi methotrexate merupakan obat penghambat enzim diidrofolat reductase yang 

  fungsinya mengubah asam dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat. bagaimana methotrexate dapat 

  mengubah asam dihidrofolat menajdi tetrahidrofolat?